馬薩諸塞州MEDFORD / SOMERVILLE(2020年1月6日)-塔夫茨大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種分子機(jī)制，可以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致Friedreich共濟(jì)失調(diào)的遺傳缺陷，這種神經(jīng)退行性**使受害者的行走變得困難，感覺喪失。脊髓神經(jīng)組織退化導(dǎo)致手臂和腿部以及語言受損。研究人員今天在《美國國家科學(xué)院院刊》上報(bào)告說，導(dǎo)致這種**的遺傳異常-三個(gè)字母的DNA序列的多次重復(fù)-可能會(huì)通過增強(qiáng)使活組織中重復(fù)序列收縮的自然過程而被逆轉(zhuǎn)。

弗里德里希(Friedreich)共濟(jì)失調(diào)是一種遺傳**，是由FXN基因中三個(gè)字母的遺傳序列(GAA)擴(kuò)大重復(fù)存在而引起的，該序列編碼frataxin，即線粒體正常功能所需的蛋白質(zhì)-細(xì)胞的“電池”維持所有其他電池功能運(yùn)行所需的燃料。健康的人通常有8到34個(gè)GAA重復(fù)序列，攜帶者有35到70個(gè)重復(fù)序列，而表現(xiàn)出**癥狀的個(gè)體有70多個(gè)-通常有數(shù)百個(gè)重復(fù)序列。隨著DNA重復(fù)次數(shù)的增加，細(xì)胞變得越來越難以“讀取” FXN基因并產(chǎn)生線粒體所需的蛋白質(zhì)，而線粒體又會(huì)停止正常發(fā)揮作用。40,000個(gè)人中有一個(gè)患有這種情況。

塔夫茨大學(xué)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院生物學(xué)系教授兼系主任謝爾蓋·米爾金(Sergei Mirkin)說：“ DNA從字面上重復(fù)了整個(gè)過程。”“它們還會(huì)引起周圍DNA的其他突變，或者使染色體變得極易碎，破碎或重新排列。如果我們能夠?qū)⒔M織中的DNA重復(fù)收縮到健康人所能達(dá)到的水平，我們也許能夠穩(wěn)定DNA并減少**的影響。”

眾所周知，在患者的組織中，GAA重復(fù)序列不穩(wěn)定并且會(huì)不斷膨脹和收縮。了解GAA重復(fù)擴(kuò)張和收縮(尤其是收縮)的機(jī)制，對(duì)于制定與當(dāng)前無法**的**作斗爭的策略非常重要。盡管該機(jī)制的確切細(xì)節(jié)在很大程度上尚不清楚，但有關(guān)DNA重復(fù)序列如何收縮的理論已經(jīng)發(fā)展了許多。為了查明實(shí)際機(jī)制，該研究的作者開發(fā)了一種酵母實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(Saccharormyces cerevisiae)，以定量測量不同干預(yù)措施對(duì)DNA重復(fù)序列收縮的影響，發(fā)現(xiàn)收縮通常發(fā)生在DNA復(fù)制過程中，在所謂的“滯后鏈合成”過程中。

復(fù)制兩條DNA鏈時(shí)，一條鏈以連續(xù)方式復(fù)制，而另一條必須由縫合在一起的較小碎片組裝而成。之所以稱其為落后鏈，是因?yàn)槠漭^復(fù)雜的合成限制了DNA復(fù)制的速率。

塔夫茨大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，重復(fù)序列的收縮取決于DNA重復(fù)序列沿著落后鏈形成不尋常的三螺旋DNA結(jié)構(gòu)的能力。DNA的正常結(jié)構(gòu)是雙螺旋，由兩條互相纏繞的鏈組成。相反，三重螺旋由纏繞成螺旋形扭曲的三股線組成。

由于復(fù)制機(jī)制跨過滯后鏈，因此無法輕易繞過重復(fù)序列形成的三鏈體。當(dāng)復(fù)制機(jī)制跳過此三重螺旋障礙時(shí)，復(fù)制的DNA鏈*終以較少的GAA重復(fù)序列結(jié)束。

Mirkin實(shí)驗(yàn)室的研究生，這項(xiàng)研究的**作者，Alexandra Khristich說：“盡管在酵母模型中發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)果，但它們的確為我們提供了Friedreich共濟(jì)失調(diào)中DNA重復(fù)不穩(wěn)定的機(jī)制的線索。”“我希望我們的發(fā)現(xiàn)將成為潛在發(fā)展**策略的起點(diǎn)，該策略將使患者組織中的DNA重復(fù)收縮達(dá)到平衡”

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