2020年11月29日訊/生物谷BIOON/---早在阿爾茨海默病（AD）患者出現(xiàn)*初癥狀的幾十年前，大腦的神經(jīng)元就開始分泌tau蛋白，這是已知在這種**的過程中*先發(fā)生的變化之一。高水平的分泌形式的tau已知是*可靠的預(yù)測誰將*終患上AD的標(biāo)志物，它可以在脊髓液中檢測到，近期報道它也可以在血液中檢測到。但關(guān)于tau的一個關(guān)鍵問題仍未得到解答：為什么AD患者的神經(jīng)元會分泌tau？
美國哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)外科學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授、哥倫比亞大學(xué)阿爾茨海默病研究中心主任Scott Small博士說，“鑒于tau分泌是AD*早發(fā)生的事件之一，弄清楚為什么會發(fā)生這種情況，可以告訴我們這種**的致病機(jī)制，這對開發(fā)**方法至關(guān)重要。換句話說，如果說tau是煙霧，那么火是什么呢？”
神經(jīng)元的“中央車站”在AD中普遍存在缺陷
在一項(xiàng)新的研究中，Small實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在許多AD患者中，tau的分泌來源于大腦神經(jīng)元內(nèi)部的微小功能失常的區(qū)室，這說明這些功能失常的區(qū)室通常與AD的出現(xiàn)有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans”。

這些稱為內(nèi)體（endosome）的微小區(qū)室，起著“中央車站”的作用，在整個細(xì)胞內(nèi)輸送蛋白。這項(xiàng)新的研究提供了證據(jù)表明在參與研究的大約70%的患者中，包括那些只顯示出AD的*初跡象的患者中，內(nèi)體運(yùn)輸受到破壞。
這些結(jié)果提供了**個直接證據(jù)表明內(nèi)體運(yùn)輸中斷---Small、哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)主席Richard Mayeux醫(yī)學(xué)博士和其他人之前已將它確定為AD的根源之一---在AD患者中普遍存在缺陷。
論文共同**作者、哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)外科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Sabrina Simoes博士說，“毫無疑問，內(nèi)體功能障礙是AD的一個組成部分，但只是它涉及的頻率如何一直是未知的。我們的研究表明，如果逆轉(zhuǎn)內(nèi)體功能障礙的**可以減緩AD，那么這些**可能幫助很大一部分患者。”
此外，這些研究結(jié)果和新的生物標(biāo)志物工具可用于調(diào)查哪些誘發(fā)基因或合并**，如肥胖和糖尿病，破壞內(nèi)體運(yùn)輸并提高患上AD的風(fēng)險。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了什么
這些研究人員正在尋找內(nèi)體運(yùn)輸功能障礙的生物標(biāo)志物，以確定它在AD患者中的存在。他們利用具有相同內(nèi)體運(yùn)輸?shù)男∈螅瑢λ鼈兊募顾枰褐胁煌谡Ｐ∈蟮牡鞍走M(jìn)行搜索。有三種蛋白脫穎而出：兩種是已知的由內(nèi)體分泌的裂解蛋白：n-APLP1和n-CHL1，第三種是tau。
這項(xiàng)研究隨后檢查了人們的脊髓液。首先，這些研究人員開發(fā)了n-APLP1和n-CHL1的新型生物標(biāo)志物。鑒于有了這兩種蛋白作為準(zhǔn)確的新型生物標(biāo)志物，再加上已建立的tau的生物標(biāo)志物（目前用于診斷患者的生物標(biāo)志物），他們檢查了它們在健康人中的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)這三種蛋白之間的關(guān)系非常緊密，這表明tau通常是從內(nèi)體途徑分泌的。
這些研究人員隨后在AD患者中尋找這三種蛋白，發(fā)現(xiàn)在約70%的患者的脊髓液中，這三種蛋白都異常升高，即使是那些處于這種**的早期“前驅(qū)”階段的患者也是如此。
能否通過恢復(fù)內(nèi)體運(yùn)輸來減緩AD？
這項(xiàng)研究確定了三種新的指示內(nèi)體運(yùn)輸中斷的生物標(biāo)志物，通過識別內(nèi)體功能失常的患者，并測量候選**恢復(fù)內(nèi)體運(yùn)作的能力，它們可用于加速針對AD的**發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)。
這些研究人員正在努力尋找改善內(nèi)體運(yùn)輸和減緩AD的方法。幾年前，他們在培養(yǎng)皿中的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了這樣的化合物，如今正試圖將這些化合物開發(fā)成**劑。他們還在開發(fā)???因療法，以校正大腦中的內(nèi)體運(yùn)輸中斷。他們正在測試這些療法，以觀察它們是否能改善AD動物模型中的內(nèi)體運(yùn)輸功能。