勞拉替尼用途
Lorlatinib 是一種有效的，ALK/ROS1 雙抑制劑，抑制 ROS1，野生ALK 和 突變ALK (L1196M) 的 Ki 分別為0.02 nM，0.07 nM 和 0.7 nM。
1、產(chǎn)品物理參數(shù)：
常用名
勞拉替尼
英文名
lorlatinib
CAS號(hào)
1454846-35-5
分子量
406.413
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)
675.0±55.0 °C at 760 mmHg
分子式
C21H19FN6O2
熔點(diǎn)
無(wú)資料
閃點(diǎn)
362.1±31.5 °C
2、技術(shù)資料：
體外研究
Lorlatinib顯示出顯著的抗ALK細(xì)胞活性和大量ALK臨床突變，IC50范圍為0.2 nM-77 nM [1]。 Lorlatinib在攜帶SLC34A2-ROS1融合體的HCC78人NSCLC細(xì)胞和表達(dá)人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1細(xì)胞中顯著抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[2]。 Lorlatinib還顯示出有效的生長(zhǎng)抑制活性，并在攜帶非突變ALK或突變ALK融合的NSCLC細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[3]。
體內(nèi)研究
在大鼠中，Lorlatinib顯示低血漿清*除率，中等分布容量，合理的半衰期，p-糖蛋白1介導(dǎo)的外排傾向低，生物利用度為100％[1]。在體內(nèi)，Lorlatinib通過(guò)抑制ROS1磷酸化和下游信號(hào)分子，以及抑制腫瘤中細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1，在表達(dá)人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3異種移植模型中顯示出細(xì)胞減少的抗腫瘤效力[2]。在體內(nèi)，Lorlatinib還在攜帶表達(dá)EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R或NPM-ALK的腫瘤異種移植物的小鼠中顯示出顯著的抗腫瘤活性[3]。
激酶實(shí)驗(yàn)
使用桿狀病毒表達(dá)在內(nèi)部產(chǎn)生重組人野生型和突變ALK激酶結(jié)構(gòu)域蛋白（氨基酸1093-1411），通過(guò)用MgATP自身磷酸化預(yù)活化，并使用微流體遷移率變動(dòng)分析測(cè)定激酶活性。該反應(yīng)含有1.3nM野生型ALK或0.5nM突變ALK（適于在反應(yīng)1小時(shí)后產(chǎn)生15-20％的肽底物磷酸化），3μM5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2），5mM MgCl2，和在pH7.1的25mM Hepes中的Km水平的ATP。通過(guò)動(dòng)力學(xué)和晶體學(xué)研究顯示抑制劑具有ATP競(jìng)爭(zhēng)性。通過(guò)將轉(zhuǎn)化率（％）擬合到競(jìng)爭(zhēng)性抑制方程來(lái)計(jì)算Ki值。除了使用0.25nM重組人ROS1催化結(jié)構(gòu)域（氨基酸1883-2347）之外，如上文針對(duì)ALK所述測(cè)定ROS1酶。使用206-激酶組評(píng)估激酶抑制劑選擇性。
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