Domatinostat甲苯磺酸鹽用途
Domatinostat tosylate (4SC-202) 是一種 I 型 HDAC 抑制劑，能夠抑制 HDAC1，HDAC2，和 HDAC3 的活性，IC50 值分別為 1.20 μM，1.12 μM 和 0.57 μM；同時(shí)能夠抑制組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶1 (Lysine specific demethylase 1) 的活性。
Domatinostat甲苯磺酸鹽作用
一、體內(nèi)活性：
4SC-202顯著降低所有上皮和間充質(zhì)UC細(xì)胞系的增殖（IC500.15-0.51μM），抑制克隆生長(zhǎng)并誘導(dǎo)半胱天冬酶活性。 4SC-202在CRC細(xì)胞中激發(fā)細(xì)胞凋亡，而半胱天冬酶抑制劑（z-VAD-CHO和z-DVED-CHO）顯著減輕4SC-202在CRC細(xì)胞中發(fā)揮的細(xì)胞毒性。同時(shí)，4SC-202在CRC細(xì)胞中誘導(dǎo)顯著的G2-M停滯。進(jìn)一步的研究表明AKT激活可能是4SC-202的重要抗性因子。 4SC-202誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性通過(guò)血清饑餓，AKT抑制（通過(guò)哌立福辛或MK-2206）或CRC細(xì)胞中的AKT1-shRNA敲低而顯著增強(qiáng)。另一方面，組成型活性AKT1（CA-AKT1）的外源性表達(dá)降低了HT-29細(xì)胞中4SC-202的靈敏度。值得注意的是，低濃度的4SC-202可增強(qiáng)奧沙利鉑誘導(dǎo)的體外抗CRC活性。 4SC-202處理誘導(dǎo)針對(duì)已建立的HCC細(xì)胞系（HepG2，HepB3，SMMC-7721）和患者來(lái)源的原代HCC細(xì)胞的有效細(xì)胞毒性和增殖抑制活性。 4SC-202誘導(dǎo)凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）激活，使其易位至線粒體并與Cyp-D物理結(jié)合。
二、體外活性：
口服強(qiáng)飼4SC-202可抑制裸鼠體內(nèi)HT-29異種移植物的生長(zhǎng)，當(dāng)與奧沙利鉑合用時(shí)，其活性進(jìn)一步增強(qiáng)。
1、產(chǎn)品物理參數(shù)：
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常用名
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Domatinostat甲苯磺酸鹽
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英文名
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4SC-202
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CAS號(hào)
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1186222-89-8
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分子量
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619.711
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密度
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無(wú)資料
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沸點(diǎn)
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無(wú)資料
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分子式
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C30H29N5O6S2
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熔點(diǎn)
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無(wú)資料
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閃點(diǎn)
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無(wú)資料
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2、技術(shù)資料：
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體外研究
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Domatinostat甲苯磺酸鹽顯著降低所有上皮和間充質(zhì)UC細(xì)胞系的增殖（IC500.15-0.51μM），抑制克隆生長(zhǎng)并誘導(dǎo)caspase活性[1]。 Domatinostat甲苯磺酸鹽激活CRC細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡，而caspase抑制劑（z-VAD-CHO和z-DVED-CHO）顯著減輕Domatinostat甲苯磺酸鹽在CRC細(xì)胞中的細(xì)胞毒性。同時(shí)，Domatinostat甲苯磺酸鹽誘導(dǎo)CRC細(xì)胞中顯著的G2-M停滯。進(jìn)一步的研究表明，AKT激活可能是Domatinostat甲苯磺酸鹽的重要耐藥因子。 Domatinostat甲苯磺酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性通過(guò)血清饑餓，AKT抑制（通過(guò)哌立福辛或MK-2206）或CRC細(xì)胞中的AKT1-shRNA敲低而顯著增強(qiáng)。另一方面，組成型活性AKT1（CA-AKT1）的外源性表達(dá)降低了Domatinostat甲苯磺酸鹽在HT-29細(xì)胞中的敏感性。值得注意的是，Domatinostat以低濃度甲苯磺酸鹽增強(qiáng)奧沙利鉑誘導(dǎo)的體外抗CRC活性[2]。 Domatinostat甲苯磺酸鹽處理誘導(dǎo)針對(duì)已建立的HCC細(xì)胞系（HepG2，HepB3，SMMC-7721）和患者來(lái)源的原代HCC細(xì)胞的有效細(xì)胞毒性和增殖抑制活性。 Domatinostat甲苯磺酸鹽誘導(dǎo)凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）激活，導(dǎo)致其易位至線粒體并與Cyp-D物理結(jié)合[3]。
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體內(nèi)研究
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Domatinostat甲苯磺酸鹽的口服灌胃抑制裸鼠中HT-29異種移植物的生長(zhǎng)，當(dāng)與奧沙利鉑聯(lián)合使用時(shí)，其活性進(jìn)一步增強(qiáng)[2]。
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3、Domatinostat甲苯磺酸鹽物理化學(xué)性質(zhì)
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分子式
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C30H29N5O6S2
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分子量
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619.711
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精-確質(zhì)量
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619.155945
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PSA
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183.14000
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LogP
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7.41720
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4、Domatinostat甲苯磺酸鹽英文別名
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4sc-202
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(2E)-N-(2-Aminophenyl)-3-(1-{[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]sulfonyl}-1H-pyrrol-3-yl)acrylamide 4-methylbenzenesulfonate (1:1)
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2-Propenamide, N-(2-aminophenyl)-3-[1-[[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl]sulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl]-, (2E)-, 4-methylbenzenesulfonate (1:1)
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