過去的三個月里，中國生物醫藥行業的全球化步伐看上去有些蹣跚。
不論是萬春醫藥普那布林的上市申請被駁回，還是FDA腫瘤**中心主任Richard Pazdur博士的多番表態，都在傳遞一個明顯的信號：全球新藥審批的風向已變。而就在2天前，藥明生物被美國商務部列入“未經核實名單（UVL）”，讓剛過完農歷新年的中國藥企感受到了刺骨寒風。
資本市場反應劇烈，經歷2020年的火爆行情后，生物醫藥行業從去年下半年起迎來了一波幅度非常大的估值回歸。下跌邏輯不難尋找：醫保談判“靈魂砍價”的內憂未解，國際化步伐受阻的外患又來，行業估值邏輯不復從前。
時間倒回7年，中國生物醫藥產業趕上了好時代——藥政、市場、準入、醫保……一系列的改革吸引人才和資本涌入醫藥產業，產業競速也從逐鹿中原到揚帆出海。
千帆出海，誰將提前抵岸？
元末紛繁的起義軍混戰中，謀士朱升給朱元璋“高筑墻，廣積糧，緩稱王”的建議。如果把這套理論平移到今天的生物醫藥行業似乎也不違和：通過差異化**提升管線護城河；儲備現金、技術平臺和海外市場的經驗；擺脫言必稱“同類*優”（Best-in-Class，BIC）或者“全球開創”（First-in-Class，FIC），踏實地去參與全球競爭。
一、高筑墻：用差異化優勢構筑**管線
CDE去年下半年發布的《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》側面顯示了中國臨床試驗同質化問題有多嚴重。
臨床試驗數量*多的前10位靶點依然是PD-1、 VEGFR 等耳熟能詳的靶點，其中PD-1、VEGFR、PD-L1 等靶點的品種開展的臨床試驗均超過60項，PD-1 靶點的臨床試驗的數量更是將近100項。而前 10 位靶點中有9個靶點的**適應癥領域集中在同一適應癥領域。
同質化的結果必然就是內卷，從臨床試驗階段，就開始“卷”，接著從國內“卷”到國外。連FDA都坐不住了。
按照監管層釋放的政策信號，以后新報PD-1需要選擇已獲批PD-1進行頭對頭試驗，如果這能讓以后無意義的同質化**越來越少，讓開發出FIC甚至BIC的企業*終脫穎而出，實現產品的商業化價值，善莫大焉。
具有市場潛力的靶點大家其實都清楚，但針對不同靶點，成藥難度不可同日而語，比如被認為是繼 PD-1/PD-L1 后下一個大熱的**檢查點，靶向CD47**的研發難度顯著高于抗 PD-1單抗。因為CD47在正常細胞中有廣泛表達，4個亞型在不同組織器官中的形態也不同，決定了**開發需要避免誘導相應組織器官毒性，謹慎選擇抗體亞型。
禍兮福之所倚。針對CD47-SIRPα通路的**開發，雖然不得不應對較多挑戰，但客觀上也確實避免了盲目競爭的紅海。這也正是天境生物能將來佐利單抗（TJC4）賣給艾伯維的權益能做到總額接近30億美元的背后邏輯。
FIC就是*深的護城河嗎？也可能未必。比如天境目前在研管線中兩個*有價值的產品：來佐利單抗和尤萊利單抗（TJD5），都不一定是First in Class，但是憑借來佐力單抗對紅細胞毒性的解決，尤萊利單抗對“鉤狀效應”的避免和與PD-L1的聯用優勢，就有了成為BIC的潛力。縱觀各大靶點的發展史，BIC產品往往出現在后來者之中，BIC產品的市場空間也普遍高于FIC產品。為什么？因為BIC往往可以通過更巧妙的差異化設計來**平衡**的**性與療效，成為真正的“十億美元分子”。
二、廣積糧：用正確的方式過冬
作為“坡長雪厚”的代表性賽道，生物醫藥板塊近一年來俯沖幅度令人生畏：港股和美股腰斬個股不勝枚舉，科創板首日破發成為常態。
“凜冬已至”，首先在心理上要做好過冬的準備。
熟悉美國biotech公司資本市場歷史表現的人，不應該對這樣級別的市場波動大驚小怪。1992年的時候，美國的biotech公司也遭遇了一輪泡沫破裂。BTK生物科技指數（NYSE Arca Biotechnology Index Index）從1992年1月223.92點，跌至1995年3月的77.56的低點，直到1999年才終于漲回7年前的水平。而今天這個指數是多少呢？截至2月7日收盤，BTK指數已經沖破5000點大關。
有名生物醫藥行業投資人、Casdin Capital 的創始人Eli Casdin直言，“縱觀生物醫藥行業的歷史，一直就是在泡沫化和蕭條化間反復橫跳（either a bubble or a disaster）”。
一些公司在凜冬中活了下來，通過堅持長期主義做到了一鳴驚人。例如1988年成立的再生元（Regeneron），在1991年的時候還沒有任何產品進入臨床研究階段，在90年代中期先后遭遇臨床項目失敗，股價在1994年底跌至3美元，不足1991年時的六分之一。相比同時代其他**藥公司平均“十年磨一劍”，再生元用了將近20年，才拿下FDA批準的一款新藥。然而從2015年之后，再生元公司幾乎每年至少有一款新藥（新適應癥）獲得FDA批準，如今已經躋身全球藥企TOP30。
另一方面，硬件儲備也需要囤積過冬的糧草。
首先，現金流會很重要。堅信春天的到來前提是熬過冬天。《自然·生物技術》雜志去年在一篇評論生物醫藥行業泡沫的文章中所說：“現金流狀態更好的公司可以有更多犯錯的機會。它們可以爬起來彈落身上的灰，然后多試一次。”
能夠有效通過對外授權的公司也會獲得更多比較優勢。畢竟Out-license可以幫助公司不斷優化自身管線結構，將有限的資源集中到協同性更強、更符合公司長期發展目標的產品上。對外授權獲得的收入能夠增加公司現金流入，為在研產品的推進提供支持。像天境生物這樣，連續兩年都有創紀錄Out-license的公司（2020年9月與艾伯維就來佐利單抗 的授權，2021年與濟川藥業就長效重組人生長**的產品授權）就會有更多的過冬糧食。
除了資本積累，技術平臺的積累同樣重要。等春天到來，這些平臺技術將萌發新的力量。
常見的抗體結構、生產制備已經無法滿足臨床**的需要。開發新一代**抗體，有賴**的技術平臺。近年來，頭部**藥企都開始戰略前移，愈發重視**技術平臺的積累。比如天境生物累積的Complix的穿膜抗體 技術（CPAB）、親和力生物的隱蔽抗體（前抗體）技術、自復制mRNA 技術；信達引進羅氏發現和開發特定2:1 T細胞雙特異性抗體的技術；君實披露了自研ADC研發平臺和siRNA**研發平臺。
*后，對新藥的全球臨床運營和注冊能力也將成為“基本功”，能執行真正的MRCT，具有敏銳的政策風向捕捉能力，在臨床策略中體現出對審評政策變化的預見。
三、緩稱王：做真正的遠行者
醫保談判給**藥價格帶來的不確定性，同一靶點過度競爭導致的紅海市場，使得未來**藥價值相當大一部分要在海外實現，因此，只有具備足夠強的國際化能力，才能發揮出**產品的*大價值。這也是管理層的殷切期望。
不久前工信部、發改委、國家醫保局等9個部委頒布的《“十四五”醫藥工業發展規劃》對到2025年醫藥工業的發展目標設定中，明確提到了“形成一批研發生產全球化布局、國際銷售比重高的大型制藥公司。”
《莊子》中說：“適莽蒼者，三餐而反，腹猶果然；適百里者，宿舂糧；適千里者，三月聚糧。”如果中國的生物醫藥產業志行千里，真的需要做足細功夫，下好精準棋。
與其糾結FDA緣何態度生變，自省和反思或許更有意義。
根據CDE《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》顯示，2020 年的中國**臨床試驗仍以國內臨床試驗為主，占比達 91.6%（2384 項），國際多中心試驗僅占 8.1%（210 項）。
管理層的意思很明確：想出海，你得先支棱起來啊！
同批正在等待出海審批的百濟神州替雷利珠單抗，受理依據是臨床入組患者由512例來自亞洲、歐洲和北美的11個國家或地區組成，業內評估認為受到的審評政策影響相對會小一點。
比如天境生物的來佐利單抗（TJC4）在肺癌、卵巢癌、結直腸癌等9個適應癥皆有美國患者入組。CD73單抗尤萊利單抗（TJD5），在美國和中國都開展了臨床研究，其中在美國開啟的是尤萊利單抗聯合阿替利珠單抗**特定晚期實體瘤的II期臨床“籃式”研究，計劃入組包括多個腫瘤類型的60名患者。
退一步說，**產品優先在美國開展早期臨床具備多重優勢。美國臨床取得早期數據后，有望加速國內臨床進程。有了美國早期臨床數據的支持后，國內CDE對I期臨床的要求，相比僅在國內開展I期，會相對更低，主要體現在I期臨床入組人數的要求等方面。如天境的來佐利單抗，在具備美國臨床數據后，在國內的 I/II期臨床，僅完成4人的I期試驗后就得以進入II期階段。
2011年，中國所用的**藥沒有一個具有自主知識產權，到了2021年，中國的**藥占全球**管線的14%，全球排名僅次于美國，超越了日本、德國等傳統制藥大國。中國正在為全球醫藥事業的發展貢獻著不容忽視的力量。
所有biotech從業者應該有這個信心：和許多其他行業一樣，通過技術**和基礎科學的進步，中國生物醫藥行業的質量和技術含量在競爭中不斷淬煉，在全球價值鏈上不斷攀升，進一步滲透進發達國家主導的生物醫藥國際分工體系，是時間問題，而不是能否問題。
