線粒體是細(xì)胞中的動力中心，如今越來越多的研究證據(jù)都表明，其在機(jī)體炎癥發(fā)生過程中也扮演著關(guān)鍵角色，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Immunity上題為“DNMT3A and TET2 restrain mitochondrial DNA-mediated interferon signaling in macrophages”的研究報告中，來自索爾克研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過分析人類的血液細(xì)胞，揭示了線粒體、機(jī)體炎癥和DNMT3A及TET2兩個基因之間的關(guān)聯(lián)，這兩個基因在正常情況下能幫助調(diào)節(jié)血細(xì)胞的生長，但當(dāng)其發(fā)生突變后，或許就與機(jī)體患動脈化走樣硬化風(fēng)險增加有關(guān)。
研究者Gerald Shadel說道，基因DNMT3A及TET2除了能改變化學(xué)標(biāo)簽來調(diào)節(jié)DNA外，其還能直接激活參與線粒體炎性通路的基因的表達(dá)，這或許就暗示了開發(fā)動脈粥樣硬化療法的一種新型分子靶點。此前研究人員在調(diào)查DNMT3A和TET2基因突變在克隆造血中的關(guān)鍵角色時注意到了一種特殊的炎性反應(yīng)，即當(dāng)突變的未成熟血細(xì)胞產(chǎn)生攜帶相同突變的成熟血細(xì)胞群時，研究者表示，異常的炎性信號或許與血細(xì)胞中DNMT3A和TET2的缺陷直接相關(guān)，其或許在促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展的炎性反應(yīng)中扮演著重要角色。然而，研究人員并不清楚DNMT3A和TET2基因是如何參與機(jī)體的炎性反應(yīng)以及后期動脈粥樣硬化的發(fā)生。
問題是，研究人員無法闡明DNMT3A和TET2究竟是如何參與的，因為其所編碼的蛋白質(zhì)似乎在調(diào)節(jié)DNA方面發(fā)揮的作用是相反的，其對抗活動或許就讓研究人員相信或許還存在其它分子機(jī)制，這就促使研究人員采用了一種不同的方法來進(jìn)行研究。線粒體內(nèi)部駐留著細(xì)胞DNA的特殊子集，其必須正確組裝并凝聚從而維持細(xì)胞正常的功能，此前研究人員通過移除TFAM來調(diào)查線粒體DNA壓力所產(chǎn)生的影響，TFAM是一種能幫助確保線粒體DNA正確包裝的基因，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TFAM的水平降低時，線粒體DNA就能從線粒體中被排出到細(xì)胞內(nèi)部，這或許就會觸發(fā)相同的“分子警報”，從而告訴細(xì)胞存在入侵的**或病毒，并能誘發(fā)一種促進(jìn)機(jī)體炎癥的防御性分子途徑。
科學(xué)家揭示線粒體DNA與機(jī)體動脈粥樣硬化風(fēng)險增加之間的神秘關(guān)聯(lián)。
圖片來源：Immunity doi：10.1016/j.immuni.2022.06.022
文章中，研究人員想通過研究更好地理解DNMT3A和TET2的突變?nèi)绾螌?dǎo)致與在線粒體DNA壓力期間所觀察到的相似的炎性反應(yīng)，研究人員應(yīng)用了遺傳工程工具和細(xì)胞成像技術(shù)來分析來自攜帶正常細(xì)胞的人類機(jī)體的細(xì)胞、DNMT3A或TET2表達(dá)的功能喪失突變患者機(jī)體的細(xì)胞以及患有動脈粥樣硬化患者機(jī)體的細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過實驗減少正常血細(xì)胞中DNMT3A或TET2的表達(dá)就會產(chǎn)生與功能突變喪失的血細(xì)胞和動脈粥樣硬化患者血細(xì)胞相似的研究結(jié)果，即炎性反應(yīng)增加，值得注意的是，血細(xì)胞中DNMT3A和TET2表達(dá)水平較低會導(dǎo)致TFAM表達(dá)水平降低，從而就會導(dǎo)致異常的線粒體DNA包裝，從而就會因釋放線粒體DNA而驅(qū)動炎癥發(fā)生。
研究者發(fā)現(xiàn)，DNMT3A和TET2突變會阻斷其結(jié)合并激活TFAM基因的能力，缺失或降低這種結(jié)合活性也會導(dǎo)致線粒體DNA的釋放以及線粒體炎性反應(yīng)過度，研究人員認(rèn)為這或許會加速動脈粥樣硬化的斑塊堆積。看到關(guān)于TFAM耗竭會引發(fā)線粒體DNA壓力和炎癥發(fā)生讓研究人員非常激動，因為這或許與諸如動脈粥樣硬化等**存在直接關(guān)聯(lián)，自從研究人員揭示了這一途徑后，科學(xué)家們對線粒體參與炎癥發(fā)生非常感興趣，而且許多研究報告也將線粒體DNA的釋放與其它臨床情況相互關(guān)聯(lián)了起來。
如今，靶向作用炎性信號通路的**性策略已經(jīng)存在于很多**的**手段中，研究人員認(rèn)為，阻斷加速攜帶TET2A和DNMT3A突變的患者機(jī)體動脈粥樣硬化發(fā)生的信號通路或許有望幫助開發(fā)新型**療法，隨后研究人員計劃繼續(xù)深入研究來調(diào)查這一途徑，并探究線粒體DNA是如何參與到其它人類**的發(fā)生和機(jī)體衰老的過程中。（生物谷Bioon.com）
