在一項(xiàng)新的研究中,來自法國(guó)里爾神經(jīng)科學(xué)與認(rèn)知實(shí)驗(yàn)室和瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)院的研究人員測(cè)試了GnRH注射療法的療效,以改善一小群唐氏綜合征(Down syndrome)患者的認(rèn)知功能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月2日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome”。
首先,這些作者揭示了唐氏綜合癥動(dòng)物模型中GnRH神經(jīng)元的功能障礙及其對(duì)與這種**相關(guān)的認(rèn)知功能損害的影響。隨后,他們?cè)谄呙颊咧羞M(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)性研究,測(cè)試GnRH脈沖式注射療法。他們的結(jié)果是有希望的:該療法導(dǎo)致了認(rèn)知功能和大腦連接的改善。
唐氏綜合征又稱為21-三體綜合征(trisomy 21),是一種由染色體異常(多了一條21號(hào)染色體)而導(dǎo)致的**。每800個(gè)新生兒中就有一個(gè)患有唐氏綜合征,這種**可導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn),包括認(rèn)知能力下降。隨著年齡的增長(zhǎng),77%的患者會(huì)出現(xiàn)與阿爾茨海默病類似的癥狀。嗅覺能力的逐漸喪失也經(jīng)常在青春前期遇到,在男性中出現(xiàn)潛在的性成熟缺陷。
唐氏綜合征中發(fā)現(xiàn)分泌GnRH的神經(jīng)元功能障礙
近期的發(fā)現(xiàn)已指出表達(dá)促性腺**釋放**(GnRH)的神經(jīng)元(下稱GnRH神經(jīng)元)---它們因通過下丘腦調(diào)節(jié)生殖而廣為人所知---也可能作用于其他大腦區(qū)域,在其他功能(比如認(rèn)知)中具有潛在作用。
考慮到這個(gè)想法,論文共同通訊作者、里爾神經(jīng)科學(xué)與認(rèn)知實(shí)驗(yàn)室的Vincent Prevot及其團(tuán)隊(duì)研究了唐氏綜合征小鼠模型中調(diào)節(jié)GnRH的機(jī)制。他們證實(shí)存在于21號(hào)染色體上的調(diào)節(jié)這種**生產(chǎn)的5種microRNA出現(xiàn)功能失調(diào)。唐氏綜合征中一條多余的21號(hào)染色體隨后導(dǎo)致分泌GnRH的神經(jīng)元出現(xiàn)異常。這些發(fā)現(xiàn)在遺傳和細(xì)胞水平上都得到了證實(shí)。他們能夠證實(shí)在這些小鼠身上看到的進(jìn)行性認(rèn)知和嗅覺缺陷與GnRH的分泌功能障礙密切相關(guān)。
恢復(fù)GnRH的分泌以恢復(fù)認(rèn)知功能
隨后,Prevot團(tuán)隊(duì)能夠證實(shí)恢復(fù)生理性GnRH系統(tǒng)的功能能夠恢復(fù)唐氏綜合征小鼠的認(rèn)知和嗅覺功能。
Prevot團(tuán)隊(duì)與洛桑大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)系教授Nelly Pitteloud討論了在小鼠身上獲得的這些發(fā)現(xiàn)。Pitteloud的研究重點(diǎn)是先天性GnRH缺乏癥,這是一種罕見的**,表現(xiàn)為沒有自發(fā)的青春期。先天性GnRH缺乏癥患者被給予脈沖式GnRH**,以重現(xiàn)這種**分泌的自然脈沖節(jié)奏,從而誘發(fā)青春期。
因此,這些作者決定測(cè)試脈沖式GnRH療法對(duì)唐氏綜合征小鼠認(rèn)知和嗅覺缺陷的療效,所采用的方案與用于人類的相同。15天后,他們能夠證實(shí)這些小鼠的嗅覺和認(rèn)知功能得到了恢復(fù)。
脈沖式GnRH療法改善了一小群唐氏綜合征患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)連接
這些作者的下一階段涉及在患上身上進(jìn)行初步臨床試驗(yàn),以評(píng)估這種**的效果。七名患有唐氏綜合征的男子,年齡在20至50歲之間,通過放置在手臂上的泵每?jī)尚r(shí)接受一次皮下劑量的GnRH,為期6個(gè)月。在**前后進(jìn)行了認(rèn)知和嗅覺測(cè)試以及MRI檢查。
從臨床角度來看,這7名患者中有6人的認(rèn)知能力有所提高,他們的三維表征更好,對(duì)指令的理解更好,推理能力、注意力和情景記憶得到改善。然而,這種**對(duì)嗅覺能力沒有影響。這些改善認(rèn)知功能的指標(biāo)被洛桑大學(xué)醫(yī)院臨床神經(jīng)科學(xué)科進(jìn)行的腦部成像所證實(shí),該成像顯示功能性的神經(jīng)連接明顯增加。
這些數(shù)據(jù)表明,該療法通過加強(qiáng)大腦皮層某些區(qū)域之間的溝通而對(duì)大腦產(chǎn)生作用。Prévot解釋說,“維持GnRH系統(tǒng)似乎在大腦成熟和認(rèn)知功能方面起著關(guān)鍵作用。”Pitteloud補(bǔ)充說,“在唐氏綜合征中,脈沖式GnRH療法看起來很有希望,特別是它是一種沒有明顯副作用的現(xiàn)有療法。”
這些有希望的發(fā)現(xiàn)如今證實(shí)了開展一項(xiàng)更大規(guī)模的研究(包括女性患者)的必要性,以確認(rèn)這種**方法對(duì)唐氏綜合征和其他神經(jīng)退行性**(比如阿爾茨海默病)的療效。(生物谷 Bioon.com)