幾十年來，科學(xué)家們一直對人類神經(jīng)變性**阿爾茲海默病的發(fā)病機制感到困惑，但目前仍然無法開發(fā)出有效阻斷或逆轉(zhuǎn)這種**對大腦影響效應(yīng)的新型療法。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Aging上題為“Alzheimer's disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment”的研究報告中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型小鼠模型，相比此前模型而言其或能更能模擬出人類的阿爾茲海默病，相關(guān)研究或有望幫助揭示誘發(fā)阿爾茲海默病的發(fā)病機制。文章中，研究人員利用這種新型模型進行研究發(fā)現(xiàn)，RNA剪接的缺陷或許會導(dǎo)致阿爾茲海默病的神經(jīng)變性，RNA剪接是一種特殊過程，其能移除非編碼的基因序列并將編碼蛋白質(zhì)的序列連接起來。
研究者Junmin Peng說道，RNA剪接是機體轉(zhuǎn)錄和翻譯的必要過程，其對于大腦健康尤為重要，因為我們都知道，大腦中擁有比機體中其它器官更多的細(xì)胞多樣性，而且剪接也被認(rèn)為是機體產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過程。此前研究結(jié)果表明，RNA剪接機器中的特殊組分—U1小核內(nèi)核糖核蛋白（snRNP，U1 small nuclear ribonucleoprotein）或能在阿爾茲海默病個體大腦中產(chǎn)生聚集物，U1 snRNP復(fù)合體在RNA剪接過程中是非常必要的。如今，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，U1 snRNP的功能異常或會促進神經(jīng)變性發(fā)生，這或許就為研究阿爾茲海默病的發(fā)生提供了新的思路，此外研究者還發(fā)現(xiàn)，因U1 snRNP病理變化所導(dǎo)致的RNA剪接功能的異常或許能幫助引發(fā)機體的神經(jīng)變性過程。
此前研究結(jié)果表明，U1 snRNP是大腦中形成纏結(jié)樣結(jié)構(gòu)的一類聚集物，但這僅僅是描述性的，直到現(xiàn)在研究人員才理解了將這種病理學(xué)表現(xiàn)與**表型聯(lián)系起來的機制。這項研究中，研究人員創(chuàng)建了一種名為N40K-Tg的RNA剪接缺陷的新型小鼠模型，當(dāng)其解除對剪接機器的控制時就會出現(xiàn)基本的神經(jīng)變性過程，于是研究人員就想通過研究理解為什么會出現(xiàn)這種情況。Peng說道，剪接機器非常重要，而在實驗室中創(chuàng)造出一種用于研究的模型卻具有極大的挑戰(zhàn)性，如今研究人員能夠創(chuàng)建出一種僅在神經(jīng)元中發(fā)生剪接功能異常的模型，這種模型就能揭示引發(fā)神經(jīng)元毒性和機體認(rèn)知損傷的剪接功能異常。
抑制神經(jīng)元的活性或許就能防止大腦過度興奮，如果科學(xué)家們抑制的抑制性神經(jīng)元的活性，神經(jīng)元或許就會變得更加活躍，但卻會引起一定的毒性，研究人員發(fā)現(xiàn)這對于突觸蛋白或許會產(chǎn)生很大的影響，尤其是參與抑制性神經(jīng)元活性的蛋白質(zhì)；興奮性的毒性非常重要，因為其在阿爾茲海默病研究領(lǐng)域是眾所周知的。即使在20-30年前，人們就意識到了神經(jīng)元會變得超級興奮，而如今研究人員才發(fā)現(xiàn)，剪接機器或許會促進阿爾茲海默病患者機體中所觀察到的興奮性毒性。
阿爾茲海默病發(fā)生的一個標(biāo)志就是大腦中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的聚集，此前研究中，研究者發(fā)現(xiàn)U1 snRNP也能在大腦中形成聚集物，但科學(xué)家們并不能研究U1 snRNP在**發(fā)生過程中所扮演的關(guān)鍵角色，直到其開發(fā)了一種能擾亂引發(fā)RNA剪接缺陷的U1 snRNP功能的特殊模型。為了理解在β-淀粉樣蛋白聚集的情況下RNA剪接缺陷的行為如何，研究人員將其所開發(fā)的小鼠模型與一種攜帶β-淀粉樣蛋白的小鼠模型進行雜交，這兩類毒性或許就會重塑大腦的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，并能失調(diào)突觸蛋白的功能以及加速機體的認(rèn)知缺陷。研究者Peng說道，從*初的行為到細(xì)胞生物學(xué)，如今再到闡明分子機制，我們已經(jīng)確定了RNA剪接機器對于阿爾茲海默病中神經(jīng)元興奮性毒性的潛在貢獻。
這種雜交小鼠模型或許要比早期模型更能接近人類的阿爾茲海默病，或許對于研究未來人類的阿爾茲海默病的發(fā)病機制提供了新的線索和思路。綜上，本文研究結(jié)果支持了U1 snRNP介導(dǎo)的剪接功能障礙對于阿爾茲海默病病理學(xué)表現(xiàn)的貢獻。（生物谷Bioon.com）
