在一項新的研究中，中國香港大學化學系的Xiang David Li教授與香港物科學學院的Yuanliang Zhai博士、香港物醫(yī)學學院的Jason Wing Hon Wong博士和Xiucong Bao博士合作，在了解我們的DNA中編碼的遺傳信息如何被讀取以及為什么讀取這些信息時出現(xiàn)錯誤往往會導致發(fā)育缺陷或癌癥方面取得了關(guān)鍵的突破。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年2月17日的Science期刊上，論文標題為“Menin 'reads' H3K79me2 mark in a nucleosomal context”。
人體中的每一種類型的細胞（除了一些例外）都包含完全相同的DNA序列。因此，為了制造一種特定的細胞類型（比如干細胞、神經(jīng)元），每個細胞都需要仔細選擇表達哪些基因。這一基本過程是由組蛋白的不同修飾來調(diào)節(jié)的，在此之前人們認為組蛋白僅僅是在我們的細胞核中包裝DNA的線軸。
我們?nèi)缃裰溃@些組蛋白修飾是染色質(zhì)上的標簽或標記，其功能是調(diào)節(jié)基因的主開關(guān)---它們決定了細胞中的哪組基因應該在正確的時間和正確的期限內(nèi)開啟或關(guān)閉。這一基本過程的失調(diào)是許多嚴重的人類**（如癌癥）的基礎(chǔ)。
不同類型的組蛋白標記作為細胞信號來控制多種與染色質(zhì)相關(guān)的機制，以調(diào)節(jié)基因表達、DNA復制和損傷修復。染色質(zhì)生物學的挑戰(zhàn)之一是如何解釋特定的組蛋白標記以實現(xiàn)其生物學功能。為了回答這個問題，必須找到讀取蛋白（reader），即一類識別特定組蛋白標記的蛋白，并通過相應地提高或降低基因的表達來翻譯它們。
然而，許多組蛋白標記的讀取蛋白仍然是未知的，這限制了我們了解它們在基因調(diào)控中的作用。Li教授實驗室的一個長期興趣是開發(fā)新的化學方法，以確定使用傳統(tǒng)生物學方法可能難以找到的組蛋白標記的讀取蛋白。
其中的一種方法是使用含有組蛋白標記（即組蛋白的一個小片段）的肽，作為誘餌來捕獲識別該標記的讀取蛋白。Li教授解釋說，“成功的關(guān)鍵不僅在于誘餌，還在于一個特別設(shè)計的鉤子，該鉤子配備了一個光激活的化學基團，以便在暴露于紫外光時捕獲讀取蛋白。”
在這項新的研究中，這些作者專注于組蛋白H3賴氨酸79的甲基化標記（H3K79me2）。在人類細胞中，這一標記存在于活躍表達的基因中。哺乳動物胚胎中H3K79me2的丟失會導致多種發(fā)育異常，包括生長受損、心臟擴張和死亡。另一方面，在諸如兒童白血病之類的多種癌癥中，H3K79me2被發(fā)現(xiàn)處于異常高的水平和錯誤的位置（比如促癌基因）。
盡管它在基因調(diào)控方面具有生物學意義，但由于自20年前發(fā)現(xiàn)H3K79me2以來它的讀取蛋白一直沒有發(fā)現(xiàn)，因此這一標記如何“翻譯”的機制還不清楚。事實上，多年來，許多實驗室已經(jīng)嘗試了多種方法來尋找這些讀取蛋白。Li教授說，“識別H3K79me2的讀取蛋白是一個巨大的挑戰(zhàn)，即使是用我們以前開發(fā)的新型化學方法。”
有兩個主要障礙需要克服。首先，“讀取”這些標記可能不僅涉及標記本身，而且涉及整個組蛋白，甚至涉及稱為核小體的組蛋白-DNA復合物。換句話說，讀取蛋白識別H3K79me2可能需要天然的核小體或染色質(zhì)背景。其次，讀取蛋白和H3K79me2之間的相互作用可能很弱，甚至是短暫的，因此在捕獲過程中容易丟失。
Li教授說，“為了捕捉H3K79me2的讀取蛋白，我們必須升級我們的誘餌和鉤子。”但這并不是小事。Li教授的實驗室花了五年多的時間來開發(fā)他們的新工具。他們沒有使用組蛋白的一個小片段，而是用化學方法合成了完整的核小體，帶有升級的三功能鉤子和H3K79me2作為誘餌。利用這項新技術(shù)，他們成功地確定了一種叫做menin的蛋白是H3K79me2的讀取蛋白。
為了了解menin如何讀取H3K79me2標記，這些作者采用了一種稱為低溫電鏡的前沿技術(shù)，以可視化觀察這種相互作用的分子細節(jié)。Li教授說，“揭示menin如何結(jié)合H3K79甲基化的細節(jié)是設(shè)計新**來**與[失調(diào)的]H3K79me2相關(guān)的癌癥的關(guān)鍵。”
Li教授和同事們的開創(chuàng)性研究工作推進了我們對基因調(diào)控的基本生物過程的理解。這些發(fā)現(xiàn)也為開發(fā)新型****以**由H3K79甲基化水平異常引起的人類**提供了新的機會。（生物谷 Bioon.com）
