描述

TG 100801是TG 100572的前藥，通過去酯化產(chǎn)生TG 100572，開發(fā)用來治*療年齡相關(guān)的黃斑變性。TG 100572是多靶點激酶抑制劑，抑制受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases) 和Src激酶 (Src kinases); 對VEGFR1，VEGFR2，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR2，PDGFRβ，F(xiàn)gr，F(xiàn)yn，Hck，Lck，Lyn，Src，Yes 的 IC50 值分別為2，7，2，16，13，5，0.5，6，0.1，0.4，1，0.2。

相關(guān)類別

信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究領(lǐng)域 >> 癌癥

靶點

VEGFR1:2 nM (IC50)

VEGFR2:7 nM (IC50)

FGFR1:2 nM (IC50)

FGFR2:16 nM (IC50)

PDGFRβ:13 nM (IC50)

體外研究

TG 100801是一種局部給藥的前藥，以眼藥水形式遞送，易于轉(zhuǎn)化為眼內(nèi)的活性TG 100572.TG 100572顯示抑制hRMVEC細胞增殖，IC50為610±72 nM [1]。 TG 100801通過在TG100572中衍生酚部分以產(chǎn)生酯而形成。它顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性（物理和化學(xué)）與水解速率的平衡。就其本身而言，TG 100801沒有顯示出有意義的抗激酶活性，因為酯基阻斷了與激酶活性位點的關(guān)鍵相互作用，然而暴露于酯酶（在哺乳動物組織中豐富）迅速釋放活性TG100572.TG 100572顯示亞納摩爾活性。 Src家族以及RTK如VEGFR1和R2，F(xiàn)GFR1和R2，以及PDGFRβ。 TG 100572抑制血管內(nèi)皮細胞增殖（ED50 = 610±71 nM）并阻斷VEGF誘導(dǎo)的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的磷酸化。 TG 100572在快速增殖但不是靜止的內(nèi)皮細胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細胞凋亡[2]。

體內(nèi)研究

TG 100801表現(xiàn)出優(yōu)異的眼部藥代動力學(xué)和較差的體循環(huán)，并且在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成模型中顯示出良好的功效。在脈絡(luò)膜和鞏膜中在30分鐘（T max）= 0.5小時內(nèi)達到23.4μM（C max）的TG 100572的濃度。然而，視網(wǎng)膜中TG 100572的水平相對較低。 TG 100572在眼組織中的半衰期很短;因此，化合物局部施用*小tid以維持眼睛中的適當藥*物水平。使用TG 100572的配方中可達到的*大濃度為0.7％w / v [1]。在局部遞送TG 100801后，在血漿中可檢測到TG 100801和TG100572，并且即使延長給藥時間表也未觀察到不佳**性信號（例如體重減輕）。局部TG 100801顯著抑制小鼠激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管形成，并通過大鼠模型或視網(wǎng)膜靜脈阻塞中的光學(xué)相干斷層掃描測量來減少脈管系統(tǒng)中的熒光素滲漏和視網(wǎng)膜增厚。在激光誘導(dǎo)的小鼠模型中系統(tǒng)遞送TG 100572脈絡(luò)膜新生血管（CNV）引起CNV的顯著抑制，但相關(guān)的體重減輕提示全身毒性[2]。

動物實驗

大鼠：Long Evans大鼠在兩只眼中用10μL的TG 100801（作為0.3,0.6或1％溶液）或載體局部給藥。在三天內(nèi)每只眼睛遞送總共5個局部應(yīng)用：在第1天激光誘導(dǎo)血栓形成前1小時和激光誘導(dǎo)血栓形成后6小時進行給藥，第2天進行兩次，第3天早晨進行一次.1小時在*終局部應(yīng)用后，視網(wǎng)膜水腫通過兩種方法之一進行評估[2]。

參考文獻

[1]. Palanki MS, et al. Development of prodrug 4-chloro-3-(5-methyl-3-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate (TG100801): a topically administered therapeutic candidate in clinical trials for the treatment of age-related macular degeneration. J Med Chem. 2008 Mar 27;51(6):1546-59.

[2]. Doukas, John, et al. Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema. Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.

密度

1.3±0.1 g/cm3

沸點

747.9±70.0 °C at 760 mmHg

分子式

C33H30ClN5O3

分子量

580.076

閃點

406.1±35.7 °C

精*確質(zhì)量

579.203735

PSA

89.47000

LogP

6.64

蒸汽壓

0.0±2.5 mmHg at 25°C

折射率

1.669

4-Chloro-3-[5-methyl-3-({4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}amino)-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenyl benzoate

cs-0785

4-chloro-3-(5-methyl-3-((4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)amino)-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate

unii-1vzo7a0j9s

Phenol, 4-chloro-3-[5-methyl-3-[[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]-, benzoate (ester)

TG 100801