1、產品物理參數:
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常用名
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鹽酸達沙替尼
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英文名
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Dasatinib (hydrochloride)
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CAS號
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854001-07-3
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分子量
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524.46600
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密度
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無資料
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沸點
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無資料
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分子式
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C22H27Cl2N7O2S
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熔點
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無資料
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閃點
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無資料
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鹽酸達沙替尼用途
Dasatinib hydrochloride 是一種有效的 AblWT/Src 雙重抑制劑,IC50 值分別為 0.6 nM/0.8 nM;同時抑制 c-KitWT/c-KitD816V,IC50 值分別為 79 nM/37 nM。
鹽酸達沙替尼生物活性
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描述
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Dasatinib hydrochloride 是一種有效的 AblWT/Src 雙重抑制劑,IC50 值分別為 0.6 nM/0.8 nM;同時抑制 c-KitWT/c-KitD816V,IC50 值分別為 79 nM/37 nM。
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相關類別
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信號通路 >> 自噬 >> 自噬
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BCR-ABL
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC
研究領域 >> 癌癥
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靶點
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IC50: 0.6 nM/0.8 nM (AblWT/Src)[1] IC50: 79 nM/37 nM (c-KitWT/c-KitD816V)[2]
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體外研究
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達沙替尼在較窄的范圍內(IC50≤1.7nM)有效抑制野生型Abl激酶和除T315I外的所有突變體。與伊馬替尼相比,達沙替尼(IC50:0.8 nM)對Ba / F3細胞中表達野生型Bcr-Abl的細胞的效力高出325倍[1]。
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體內研究
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在第10天開始每日用達沙替尼(50mg / kg)治*療。使用該方法,在治*療后6天(第16天,P = 0.014)觀察到BCPAP原位腫瘤生長的顯著抑制,其持續至第23天和與載體**的小鼠相比,29(P = 0.0003)[3]。達沙替尼(50 mg / kg)在大鼠中的代謝研究表明,達沙替尼是主要的循環成分,而多種代謝物在給藥后4小時對剩余的40-60%的樣品放射性有貢獻[4]。
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激酶實驗
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使用野生型和突變型谷胱甘肽S-轉移酶(GST)-Ab1融合蛋白(c-Abl氨基酸220-498)的激酶測定進行了微小的改變。 GST-Abl融合蛋白在使用前從谷胱甘肽 - 瓊脂糖珠中釋放出來; ATP的濃度為5μM。在用于激酶自身磷酸化和體外肽底物磷酸化測定之前,立即用LAR酪氨酸磷酸酶處理GST-Abl激酶結構域融合蛋白。在30℃溫育1小時后,通過加入釩酸鈉(1mM)使LAR磷酸酶失活。使用磷酸酪氨酸特異性抗體4G10常規地進行比較未處理的GST-Abl激酶與去磷酸化的GST-Abl激酶的免*疫印跡分析以確認酪氨酸殘基和c-Abl抗體CST 2862的完全(> 95%)去磷酸化以確認GST-Abl的相等加載。激酶。 IC50測定的抑制劑濃度范圍是0至5,000nM(伊馬替尼和AMN107)或0至32nM(達沙替尼)。對于突變體T315I,達沙替尼濃度范圍擴展至1,000nM。這些相同的抑制劑濃度用于體外肽底物磷酸化測定。在針對GST-Src激酶和GST-Lyn激酶的這些相同濃度范圍內測試三種抑制劑。
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細胞實驗
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將Ba / F3細胞系一式三份接種,并與升高濃度的伊馬替尼,AMN107或達沙替尼一起孵育72小時。使用基于甲硫基磺酸鹽的活力測定(CellTiter96 Aqueous One Solution Reagent)測量增殖。 IC50和IC90值報告為一式四份進行的三次獨立實驗的平均值。 IC50和IC90測定的抑制劑濃度范圍為0至2,000nM(伊馬替尼和AMN107)或0至32nM(達沙替尼)。對于IC 50> 2,000 nM的突變體,伊馬替尼濃度范圍擴展至6,400 nM。對于突變體T315I,達沙替尼濃度范圍擴展至200nM。
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動物實驗
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小鼠[3]使用雄性無胸腺裸鼠(25克; 5周齡)。制備達沙替尼(50mg / kg)用于在pH 3.0的80mM檸檬酸鈉緩沖液中每日口服強飼(5天/周)。對于原位鼠模型,在第10天基于生物發光活性將小鼠隨機化以接受藥*物或媒介物。在轉移性小鼠模型中,小鼠接受達沙替尼或載體,如前所述,在心內注射(預處理)之前2天開始,或在隨機化(治*療后)后第11天開始。大鼠[4]達沙替尼以0.5mg / kg口服0.5%甲基纖維素給予雄性Wistar-Han(WH)大鼠。自動化大鼠血液采集裝置被編程為以預定間隔收集200μL血液。在每個時間點,將accusampler編程為將20μL血液直接發現兩次(兩個點)到DBS卡上。將剩余的160μL液體血液收集到含EDTA鈉的管中。在以11,000rpm立即離心血液5分鐘后獲得血漿樣品。將血漿樣品儲存在-80℃直至分析。將DBS樣品在室溫下干燥至少2小時并儲存在干燥器中的塑料袋中直至樣品分析。
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參考文獻
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[1]. O'Hare T, et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res. 2005 Jun 1;65(11):4500-5.
[2]. Shah NP, et al. Dasatinib (BMS-354825) inhibits KITD816V, an imatinib-resistant activating mutation that triggers neoplastic growth in most patients with systemic mastocytosis. Blood. 2006 Jul 1;108(1):286-91.
[3]. Chan CM, et al. Targeted inhibition of Src kinase with dasatinib blocks thyroid cancer growth and metastasis. Clin Cancer Res. 2012 Jul 1;18(13):3580-91.
[4]. Shen Z, et al. Metabolite profiling of dasatinib dosed to Wistar Han rats using automated dried blood spot collection. J Pharm Biomed Anal. 2012 Aug-Sep;67-68:92-7.
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鹽酸達沙替尼物理化學性質
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分子式
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C22H27Cl2N7O2S
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分子量
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524.46600
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精*確質量
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523.13200
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PSA
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134.75000
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LogP
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4.26440
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鹽酸達沙替尼英文別名
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5-Thiazolecarboxamide, N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-, monohydrochloride
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Dasatinib (hydrochloride)
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Dasatinib hydrochloride
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