近日，來自中科院上海營養(yǎng)與健康研究院的張亮團隊，在《自然·衰老》雜志發(fā)表了關于防止皮膚衰老的重要研究成果。

他們借助巧妙的小鼠模型，揭示了MiR-31通過MAPK/ERK通路調控生物毛囊干細胞功能，驅動了皮膚衰老。

特別具有臨床意義的是，他們發(fā)現(xiàn)已獲批的MAPK/ERK抑制劑能阻斷這一過程，從而防止皮膚老化。

皮膚衰老可以體現(xiàn)在多個方面，例如毛發(fā)變白、變細、皺紋的出現(xiàn)，以及傷口**的延遲等。以往機制研究提示，對于表皮這樣處于不斷快速更替的組織，其衰老大多可以歸因于常駐干細胞的消失。

毛囊干細胞位于表皮毛囊隆突部，它是調控毛發(fā)周期性生長的決定因素。紫外線以及輻射等外界因素，能通過改變毛囊干細胞基因組穩(wěn)定性而加速皮膚衰老，然而何種內在因素驅動了毛囊干細胞衰老尚不清楚。

以往研究闡釋了多種轉錄因子在毛囊干細胞衰老中的作用，然而MicroRNA(MiR)在其中的調控作用尚不清楚。

為了找到調控毛囊干細胞功能的關鍵內源性MiR，張亮團隊首先從年輕的8周齡小鼠，和年老的22月齡小鼠的背部皮膚獲得單個表皮細胞，經(jīng)過測序發(fā)現(xiàn)MiR-31等顯著升高，且原位雜交提示這些升高的MiR-31多位于毛囊干細胞所處的隆突處。

為了驗證皮膚衰老后MiR-31升高這一現(xiàn)象，張亮團隊又檢測了年老的人皮膚中MiR-31的表達水平，發(fā)現(xiàn)MiR-31顯著升高。

此外，張亮團隊還構建了一種輻照誘導的皮膚衰老模型，經(jīng)輻照處理后，小鼠的皮膚出現(xiàn)了毛發(fā)變白、皮脂腺縮小以及創(chuàng)傷**延遲等皮膚衰老的表現(xiàn)，而且MiR-31在這一過程中也顯著升高。

以上研究結果說明，MiR-31確實與皮膚的衰老密切相關。

為了探究毛囊干細胞在輻照誘導皮膚衰老中的作用，張亮團隊用示蹤方法標記了小鼠的毛囊干細胞，結果發(fā)現(xiàn)輻照促進小鼠毛囊干細胞分裂增殖，而且分裂產(chǎn)生的后代細胞會從隆突部逐步進入到表皮之間。不過，沒有接受輻照的小鼠不存在這一現(xiàn)象。

需要指出的是，輻照小鼠毛囊干細胞的數(shù)量在這一過程中會逐漸減少。實際上，以往研究表明這種透皮分化是毛囊干細胞減少的重要途徑。

那MiR-31和毛囊干細胞的透皮分化，以及皮膚衰老之間是什么關系呢？

為了闡明MiR-31通過何種機制導致了皮膚衰老，張亮團隊構建了在表皮特異性誘導過表達MiR-31的小鼠，觀察發(fā)現(xiàn)MiR-31的過表達使得小鼠過早的出現(xiàn)毛發(fā)稀疏等皮膚衰老的表現(xiàn)。

究其背后原因，原來是MiR-31過表達使得毛囊干細胞出現(xiàn)了明顯的透皮分化，示蹤小鼠的實驗也再現(xiàn)了這一結果。

如此看來，是MiR-31的過表達促進了毛囊干細胞的透皮分化，進而導致皮膚衰老。這提示在小鼠自然老化的過程中，表皮MiR-31本身作為內源性因素，能夠驅動皮膚衰老。

為了進一步驗證MiR-31的作用，張亮團隊在小鼠的表皮特異性敲除MiR-31基因，發(fā)現(xiàn)該小鼠在年老時的皮膚看起來依然年輕。其皮膚創(chuàng)口**能力也比野生型小鼠強。

為了找尋MiR-31發(fā)揮作用的分子機制，張亮團隊通過篩選發(fā)現(xiàn)，過表達MiR-31小鼠中，ERK通路顯著活化，且ERK在MiR-31表皮特異性敲除小鼠中被抑制。隨后的體外細胞系研究表明：MiR-31通過結合Clock基因的UTR區(qū)域，調控CLOCK蛋白表達，進而調節(jié)表皮細胞ERK的活化，調節(jié)毛囊干細胞功能。

讓人興奮的結果來了，既然ERK是介導MiR-31作用的關鍵信號通路，那么已經(jīng)批準應用于臨床的該通路抑制劑能否阻止皮膚老化呢？

帶著這個問題，張亮團隊想到了曲美替尼（Trametinib），這是一種MEK1/2的抑制劑[3]，國內已經(jīng)批準用于黑素瘤的**，而MEK正是ERK的上游通路，抑制MEK1/2能夠降低ERK的活化。

在表皮過表達MiR-31的小鼠中，口服曲美替尼使得毛囊干細胞經(jīng)皮分化顯著減少，從而減緩了該小鼠的皮膚衰老。

在輻照誘導的皮膚衰老模型中，口服曲美替尼顯著改善了小鼠毛發(fā)變白的狀況，而輻照部位絕大部分毛囊也生存了下來。

對于靶向皮膚的**，外用相較于口服更為適合，因此張亮團隊探究局部外涂是否能發(fā)揮類似的作用，為此他們用把曲美替尼做成了一種可以外用的劑型，讓人眼前一亮的是，僅外涂一次就能夠顯著改善輻照誘導的毛發(fā)變白。

其實，MEK抑制劑或者ERK抑制劑早已在臨床上應用，皮膚科醫(yī)生常遇到因為口服這兩類**而導致的毛囊性丘皰疹，這也是部分患者停藥或者減量使用**的重要原因之一。

至于MEK抑制劑為何會導致主要以毛囊性丘皰疹為主的皮損，有機制研究發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象與MEK抑制劑能夠調控表皮的白介素36γ以及**丙酸桿菌有關。

總的來說，張亮團隊的研究成果雖然找到了一種延緩皮膚衰老的潛在方法，但是仍需要更多的研究來證明這一發(fā)現(xiàn)的可行性。(生物谷Bioon.com）